живопись: Эдгар Дега "На скачках. Старт", 1862 год, стиль - импрессионизм
ЛИКВИДАТОРЫ БЕЛКА
Белки бывают разных форм и размеров и выполняют ошеломляющее количество ролей в каждой отдельно взятой клетке нашего тела. После выполнения своей функции белковые структуры подвергаются разрушению. Обычно клетки сами разрушают и перерабатывают ненужные белки, превращая их в новые, в соответствии с актуальными потребностями клетки.
Центральную роль в этом процессе играют протеасомы. Они разрезают нежелательные белковые молекулы на фрагменты, которые затем переваривают. Также они расщепляют белки вирусов и бактерий. Этот процесс играет важную роль в иммунной реакции организма на инфекцию. После того, как протеасомы разрушают вирусные белки, они посылают небольшие фрагменты, которые информируют иммунную систему о степени прогресса той или иной инвазии. Но, чтобы быть идентифицированными клетками иммунной системы, эти фрагменты должны быть определенной длины и обладать определенными характеристиками. Особенно хорошо такая информация «подготавливается» специализированными иммуно-протеасомами. Когда клетка испытывает воспаление, а значит и скорость ее работы должна быть выше, протеасомы изменяют некоторые из своих субъединиц и образуют иммуно-протеасомы. Эти иммуно-протеасомы, как правило, расщепляют белки быстрее, чем стандартные протеасомы, но было не ясно, как они это делают.
РАК УНИЧТОЖИТ САМ СЕБЯ
Понимание причин различий в способах обработки белков стандартными протеасомами и иммунопротеасомами может помочь ученым разработать препараты, которые ингибируют функцию иммуно-протеасом, не нарушая работу стандартных протеасом.
Дело в том, что опухолевые клетки растут и делятся быстрее, чем здоровые клетки, что означает, что их протеасомы также должны работать быстро, чтобы успевать перерабатывать ненужные белки. Поэтому клетки некоторых видов рака имеют в своем составе больше «быстрых» иммуно-протеасом, нежели стандартных. Исследователи полагают, что, если они смогут «нацелиться» на раковые иммуно-протеасомы и замедлить функцию рециркуляции и обновления раковых клеток, то это может помочь в лечении этих видов рака.
Подавление протосомного механизма утилизации будет означать, что раковые клетки не смогут избавиться от старых белков достаточно быстро и «умрут в собственном мусоре», по словам профессора Майкла Штумпфа.
Такие препараты, которые ингибируют только специфические раковые иммуно-протеасомы, могут быть ориентированы на некоторые виды рака, имея минимальное воздействие на здоровые клетки.
ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТЕАСОМ
Сочетание эксперимента и математического моделирования позволило ученым построить детальную модель активности протеасом.
Протеасомы имеют центральные камеры, где происходит непосредственное разрезание белков, но также и двери в эти камеры, которые контролируют, когда и как белки могут входить и выходить.
Доктор Джулиана Лиепе и профессор Майкл Штумпф из Департамента естественных наук Имперского колледжа в Лондоне, в партнерстве с коллегами из Германии, провели исследование, чтобы понять больше о том, что открывает эти двери и как быстро белки проходят через них. Их работа была опубликована в журнале eLife (оригинал статьи: Quantitative time-resolved analysis reveals intricate, differential regulation of standard- and immuno-proteasomes).
Команда смоделировала возможную механику транспорта белков в протеасомах на компьютере, а затем использовала эксперименты с человеческими протеасомами в лаборатории для подтверждения результатов. Ученые обнаружили, что стандартные и иммуно-протеасомы имеют разные «кнопки», которые открывают «крошильную» камеру, и что белки входят и выходят на разных скоростях.
Модель показывает, что этот именно скорость процесса транспортировки и влияет на скорость переработки белков в протеосомах. Исследователи обнаружили существование регуляторных участков - «кнопок» в протеасомах и описали, как они устроены. Различие в строении этих участков определяет разную скорость работы стандартных и иммуно-протеасом.
«Теперь мы понимаем: чтобы получить правильное общее понимание важно учитывать «транспортный шаг» этого процесса, тогда как ранее он в значительной степени был проигнорирован в пользу изучения непосредственно «режущей» части протеосомы», - говорит доктор Лиепе, ведущий автор исследования.
«Чтобы спроектировать ингибиторы иммуно-протеасом, мы должны учитывать «кнопки», а не только «перерабатывающий цех» - т.е. важнее осознать механизмы, которые позволяют белкам поступать в камеру, а не только структуру самой камеры», - добавляет профессор Штумпф.
«Проблемы утилизации белков так же связаны со многими неврологическими и аутоиммунными заболеваниями, поэтому изучение механизма переработки белка является одним из наиболее перспективных путей поиска новых лекарств, которые могли бы влиять на темпы утилизации протеина, контролируя его уровень в клетке. Необходимо дальнейшее изучение того, как такие препараты действуют на работу протеасом и как можно вмешаться в этот процесс в терапевтических целях», - добавляет профессор Штумпф.
Источники информации:
http://www3.imperial.ac.uk/newsandeventspggrp/imperialcollege/newssummary/news_20-10-2015-11-25-11
http://elifesciences.org/content/4/e07545